ACS Chem. Biol. | 化无序为“可攻”——双管齐下策略靶向降解致癌蛋白MYC

本文针对被普遍认为是“不可成药”靶点的致癌蛋白MYC，因其高度无序的三维结构而缺乏稳定的药物结合口袋，传统药物开发面临挑战。研究背景在于，真核细胞中存在20S蛋白酶体可直接降解内在无序蛋白（IDP），而MYC与MAX形成二聚体后可被保护。本研究目的旨在开发一种“双管齐下”的策略：通过小分子MYCMI-11破坏MYC-MAX二聚化，释放无规单体的MYC，同时利用小分子TCH-165或SS-4-15激活20S蛋白酶体，从而加速对游离MYC的泛素非依赖性降解。研究结论为：在体外纯化体系中，激活20S蛋白酶体可有效降解单体MYC；在结直肠癌细胞模型中，联合用药显著降低MYC蛋白水平、抑制其转录活性并诱导细胞凋亡，且该过程不依赖经典的泛素化途径（如在FBXW7敲低后仍有效）。该工作将蛋白质无序性从障碍转化为降解信号，为靶向无序癌蛋白提供了区别于PROTAC和分子胶的新化学思路。