JCI | 染色质调控因子 DMAP1 缺陷揭示神经发育障碍新机制

本文由宾夕法尼亚大学及费城儿童医院的研究团队发表于JCI，首次系统揭示了染色质调控因子DMAP1的双等位基因失活变异会导致一种新的综合征性神经发育障碍。研究背景指出，神经发育障碍高度异质，且受表观遗传机制调控。研究目的为鉴定DMAP1的致病性并解析其机制。研究通过国际合作从16个家系中鉴定出20名携带DMAP1双等位基因变异的患者，表现为发育迟缓、智力障碍、癫痫等。在果蝇模型中，敲低dDMAP1导致神经元树突异常、蕈形体结构缺陷及癫痫样行为；回补人源野生型DMAP1可挽救缺陷，而患者变异体的挽救能力与临床表型一致。转录组学分析揭示了Cbl和SF1为关键下游效应分子。全基因组DNA甲基化分析鉴定出DMAP1相关的特异性甲基化特征（episignature），可用于辅助诊断。结论表明，DMAP1对神经系统发育、社会行为和癫痫易感性至关重要，该研究扩展了神经发育障碍的致病基因谱，并展示了整合多组学与功能模型解析罕见病机制的有效范式。