PNAS | 肿瘤免疫耐药的“防火墙”：山东第一医科大学陈大卫等揭示XIAP-PKC轴如何被攻破以重激活PD-1治疗

本文探讨了PD-1/PD-L1靶向免疫检查点阻断（ICB）疗法在非小细胞肺癌（NSCLC）中面临的免疫耐药问题，背景是原发性或获得性耐药严重限制了疗效，且其适应性调控机制尚不明确。研究目的为揭示蛋白激酶C（PKC）活性作为预后标志物和治疗靶点的潜力，以及其在与抗PD-1难治性肿瘤中重激活治疗的作用。结论表明，泛-PKC抑制通过诱导Caspase-3/GSDME依赖性免疫原性焦亡、促进PD-L1降解和增强CD8+ T细胞募集以克服耐药。机制上，PKC阻断可去稳定XIAP，激活caspase并抑制Wnt/β-连环蛋白信号通路，驱动CCL4表达。在耐药模型中，PKC抑制与抗CTLA-4协同效果优于抗PD-1/PD-L1，瘤内调节性T细胞减少且CD8+ T细胞功能增强。研究将PKC–XIAP轴定义为免疫耐受核心调节因子，为ICB难治性肿瘤的挽救治疗提供了新策略。