ACS Nano | 中国科大/国家纳米中心：多价工程化体内纳米药物的蛋白冠主动调控实现肿瘤的多阶段递送

纳米药物在体内递送过程中面临“血液循环—肿瘤富集—细胞内释放”的多级障碍，现有策略多针对单一环节，缺乏整体调控。本研究提出并验证了一种名为ReACT的多价工程化策略，通过在光敏剂mTHPC上引入多价马来酰亚胺基团，在血液中主动捕获内源性白蛋白形成有利蛋白冠，从而延长循环时间、减少免疫识别，并提升肿瘤富集效率。该策略利用白蛋白冠工程，在肿瘤细胞表面通过外向硫醇促进caveolae介导的内吞，并在胞内高谷胱甘肽环境下触发解组装与跨细胞转运，增强深部穿透。实验证实，该方法在原位胰腺癌和乳腺癌模型中表现出更长的半衰期、更高的肿瘤蓄积（36 h > 8% ID/g）和更强的组织渗透。进一步将该策略拓展至STING激动剂MSA-2，并与光动力治疗联合，在三阴性乳腺癌和胰腺导管腺癌模型中显著抑制肿瘤进展，与抗PD-1联合可实现100%生存率，并诱导系统性抗肿瘤免疫。ReACT策略通过蛋白冠调控、外向硫醇捕获和胞内响应释放，系统性克服了多级递送障碍，为新一代精准纳米药物提供了通用设计框架。