Cell｜远端遗传调控如何塑造血液蛋白质组与疾病风险

这篇发表于Cell的研究整合了38个国际队列、最多78,664名受试者的血液蛋白质组与遗传数据，对1,161种循环蛋白进行了大规模遗传学分析。背景：许多疾病相关遗传变异位于非编码区，难以直接定位致病基因和机制，而血液蛋白质组可作为连接遗传变异与疾病风险的桥梁。研究目的：系统鉴定影响血液蛋白水平的遗传位点（pQTL），特别是远距离作用的反式pQTL，并解析其如何塑造蛋白质组和疾病风险。结论：研究鉴定了24,738个精细定位的pQTL，其中反式pQTL数量远超顺式pQTL（19,698 vs 5,040），表明蛋白质组的远端遗传调控普遍存在。分析揭示了N-连接糖基化、肝细胞和免疫细胞在蛋白稳态中的关键作用，并发现近一半pQTL与疾病相关。研究特别强调了反式pQTL在揭示上游调控通路、细胞来源和药物再利用中的价值，如Furin与心血管疾病、TYK2抑制剂在自身免疫病中的潜在应用。这项工作提供了迄今最大规模的血液蛋白质组遗传图谱之一，强调整合顺式和反式遗传证据对于理解遗传变异如何通过蛋白质组影响疾病至关重要。