Cell Rep | 卢广团队揭示cGAS-STING信号调控线粒体自噬发挥细胞保护作用的新机制

本文系统阐述了cGAS-STING信号通路在线粒体自噬中的非经典保护作用。背景方面，线粒体自噬是维持细胞稳态的关键质量控制机制，其功能缺陷与多种神经退行性疾病相关，而核心激酶TBK1的上游调控机制尚未明确。研究目的旨在探究cGAS-STING通路能否响应线粒体损伤信号并调控线粒体自噬。研究发现，线粒体损伤后，PINK1-Parkin通路与VCP/p97协同介导线粒体外膜蛋白降解，从而激活cGAS-STING信号；该过程不依赖经典的mtDNA释放途径。激活的STING被招募至受损线粒体，形成包含TBK1和OPTN的信号复合体，促进TBK1自磷酸化并磷酸化OPTN，增强其招募能力，进而驱动自噬体形成并清除受损线粒体。结论表明，STING-OPTN轴通过TBK1依赖的线粒体自噬发挥抗氧化和促细胞存活作用；该轴功能受损会触发凋亡程序。这一发现将固有免疫与线粒体质量控制联系起来，为理解线粒体疾病发病机制提供了新理论依据。