北京协和医学院《自然·通讯》：脂质体纳米药物原位重编程CAR-肺泡巨噬细胞用于肺癌免疫治疗

肺癌仍是全球最侵袭性且高发的恶性肿瘤之一，尽管免疫治疗改变了治疗格局，但约30%-50%的患者对一线免疫检查点抑制剂反应有限或不反应。肺泡巨噬细胞在肺癌早期与肿瘤细胞共定位，呈现促肿瘤的M2样表型，促进免疫逃逸，但其也具备抗肿瘤潜力。本研究旨在通过开发级联靶向脂质体纳米药物pCAR-P3/LNP，原位将肺泡巨噬细胞重编程为CAR-AMs，以实现肺癌免疫治疗。研究采用肺内雾化吸入实现肺组织积聚、细胞特异性识别和启动子驱动的CAR表达，生成的CAR-AMs通过靶向吞噬EGFR阳性肺癌细胞、增强抗原提呈（MHC-I上调）和诱导促炎的M1样极化三种协同机制发挥抗肿瘤作用。在原位肺癌小鼠模型中，CAR-AMs介导的免疫激活增强了对免疫检查点抑制剂的响应，抑制了肺癌转移，实现了约90%的肿瘤抑制率，显著延长生存期，并诱导了持久的免疫记忆。该策略为肺癌及组织驻留巨噬细胞富集的实体瘤提供了一种可转化的原位免疫细胞工程新平台。