Nat Communi | 生发中心的“分子裁缝”：南方科技大学欧西军等团队揭示hnRNP A1/A2B1如何通过精确剪接维持B细胞增殖与抗体生成

本研究揭示了异质核核糖核蛋白hnRNP A1和A2B1在B细胞免疫中的关键作用。背景方面，生发中心（GC）是B细胞增殖和抗体亲和力成熟的重要场所，而hnRNP家族作为RNA结合蛋白，在基因表达调控中发挥核心作用，但hnRNP A1和A2B1在GC B细胞中的生理功能尚不明确。研究目的是探究hnRNP A1和A2B1如何通过调控RNA剪接影响B细胞应答。研究结论表明，在小鼠B细胞中条件性敲除Hnrnpa1和Hnrnpa2b1后，T细胞依赖性免疫应答中的GC反应显著削弱，B细胞增殖受抑，高亲和力抗体生成减少。机制上，hnRNP A1和A2B1通过结合Ezh2前体mRNA中的UAG基序，促进第14号外显子保留以维持EZH2的催化活性；敲除后导致外显子跳跃，产生无活性的Ezh2Δ14亚型，进而解除对细胞周期抑制因子Cdkn1a的抑制，导致CDKN1A蓄积并抑制B细胞增殖。该研究阐明了hnRNP A1/A2B1–EZH2–CDKN1A信号轴，将RNA剪接与表观遗传调控偶联，为抗体相关疾病治疗提供了新靶点。