Nat Communi | 北京大学郑晓峰/常英军发现联合靶向HDAC8与XPO1可逆转表观遗传紊乱并清除白血病细胞

背景：急性髓系白血病（AML）是一种常见血液恶性肿瘤，核磷蛋白突变体（NPM1c）是最频发的基因异常，但其表观遗传调控机制尚不明确。黏连蛋白复合物由乙酰转移酶ESCO2调控，可介导染色质组装和基因表达，而ESCO2缺失与AML进展相关。研究目的：探究ESCO2缺失如何影响NPM1突变型AML的表观遗传调控，并验证联合靶向HDAC8与XPO1的治疗效果。结论：ESCO2缺失会破坏黏连蛋白与NuRD复合物稳定性，上调白血病细胞自我更新基因表达，推动AML进展。通过HDAC8抑制剂PCI-34051可恢复SMC3乙酰化，联合XPO1抑制剂KPT-8602能逆转表观遗传紊乱，抑制干性基因表达，并在体外和体内实验中有效清除NPM1突变型AML细胞。该研究揭示了ESCO2介导的SMC3乙酰化在AML中的功能，为NPM1突变型白血病提供了双靶点联合治疗新策略。