EMBO J丨杨玫团队揭示 C9orf72/SMCR8 复合物通过溶酶体修复维持小胶质细胞稳态的分子机制

本文由云南大学杨玫团队发表于The EMBO Journal，研究揭示了C9orf72/SMCR8复合物通过调控RAB8A GTPase循环与磷酸化动态、促进ESCRT介导的溶酶体膜修复，从而维持小胶质细胞稳态的分子机制。背景上，C9orf72基因六核苷酸重复扩增是肌萎缩侧索硬化（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）最常见的遗传病因，其蛋白表达下降（单倍剂量不足）被认为是重要致病机制。研究目的旨在探究C9orf72/SMCR8复合物是否参与溶酶体损伤修复，进而维持小胶质细胞稳态。结论上，研究首次发现该复合物作为RAB8A的GTP酶激活蛋白（GAP），其缺失导致RAB8A异常累积并被LRRK2过度磷酸化，错误聚集于晚期内体，无法递送至损伤溶酶体，进而阻断ESCRT招募与膜修复；这揭示了溶酶体修复缺陷可能是C9orf72/SMCR8相关疾病中小胶质细胞功能障碍与神经炎症的重要致病环节。