Cell Reports：王亚周/解柔刚报道痛觉神经元中的“核开关”——程序性坏死关键分子MLKL参与调节慢性疼痛

慢性疼痛影响全球约30%的人口，其机制复杂，背根神经节（DRG）中的神经炎症在其中扮演关键角色。空军军医大学王亚周、解柔刚团队在Cell Reports发表研究，首次揭示痛觉神经元中组成性表达的MLKL蛋白作为一种“核开关”，在正常状态下结合组蛋白H3限制其释放；在炎症疼痛条件下，MLKL转出细胞核，导致组蛋白H3释放到胞外，通过TLR4/P2X7受体诱导中性粒细胞外陷阱形成和神经元超兴奋性，从而参与痛觉敏化。研究发现，痛觉神经元中的MLKL以不依赖细胞坏死的方式负向调控疼痛阈值，其核内定位是发挥镇痛功能的必要条件。炎症痛触发MLKL核质转位，而缺失MLKL会导致NET形成，后者直接参与痛觉过敏。机制上，MLKL在核内束缚组蛋白H3防止其释放，胞外组蛋白H3则通过TLR4和P2X7受体诱导NET形成与神经元超兴奋性。该发现不仅提出了MLKL的非坏死新功能，更揭示了外周DRG中神经元与中性粒细胞的互作在慢性疼痛中的作用，为慢性疼痛的外周治疗提供了新的可干预靶点。