Cancer Cell | 中山大学马梓坤/刘卓炜揭示肿瘤细胞通过“吞-吐”转换介导ADC治疗耐药的机制

抗体-药物偶联物（ADC）疗法是癌症治疗的重要进展，但原发性和获得性耐药限制了其长期疗效。本研究由中山大学马梓坤、刘卓炜团队在Cancer Cell发表，旨在揭示肿瘤细胞对ADC治疗的耐药机制。背景上，Enfortumab vedotin（靶向NECTIN4的ADC）在尿路上皮癌中显示疗效，但约40%患者存在耐药。研究目的为通过整合空间转录组学、单细胞测序、人源化小鼠模型及耐药细胞系统，绘制ADC耐药过程中的肿瘤状态重塑图谱。结论发现，AKR1C1蛋白与NECTIN4结合，损害AP2M1依赖的网格蛋白介导的内化，并通过AKR1C1-WWP2轴促进细胞外囊泡介导的ADC外排，减少细胞内载荷积累。这一“吞-吐”转换机制导致靶点高表达但摄取缺陷的耐药状态。药理学抑制AKR1C1可恢复ADC摄取并增强治疗敏感性。研究为优化ADC治疗提供了理论依据和潜在增敏策略。