最新Nature子刊：m⁶A修饰通过限制Alu来源dsRNA积累抑制结直肠癌先天抗肿瘤免疫

背景：结直肠癌（CRC）是全球常见癌症，复发率高，且表观遗传疗法在实体瘤中效果有限。近年研究发现，表观遗传疗法可通过激活内源性逆转录转座子（REs）形成双链RNA（dsRNA），模拟病毒感染的“病毒拟态”现象来激活抗肿瘤免疫，但癌细胞规避此免疫检测的机制尚不明确。研究目的：本研究旨在探究m⁶A甲基转移酶METTL3在结直肠癌中通过m⁶A修饰调控Alu来源dsRNA积累，进而影响先天抗肿瘤免疫的机制，并评估其治疗潜力。结论：研究发现，METTL3高表达于CRC，通过m⁶A修饰限制Alu来源dsRNA积累，从而抑制MDA5-MAVS通路介导的I型干扰素应答和PKR依赖性细胞死亡，实现免疫逃逸。肿瘤对METTL3抑制的敏感性取决于基础m⁶A水平和dsRNA形成能力。对于低m⁶A的不敏感CRC，联合DNA甲基转移酶抑制剂（地西他滨）可提升dsRNA水平，恢复对METTL3靶向的敏感性。体内实验证明，METTL3靶向联合DNMT抑制能有效抑制肿瘤生长。本研究揭示了METTL3作为RNA水平免疫检查点的功能，为CRC治疗提供了联合靶向m⁶A和DNA甲基化的新策略。