J Neuroinflamm：宣武医院张兰/郜丹团队合作揭示驱动阿尔茨海默病的新机制

背景：阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病，发病机制复杂。表观遗传调控因子Tet2在维持基因表达和细胞稳态中起关键作用，但其在AD中的具体作用机制尚不清楚。研究目的：本研究旨在揭示Tet2功能缺失在AD发病中的作用及其分子机制。方法：通过人群队列、多种小鼠模型和体外实验，结合转录组学、甲基化测序等多组学分析，系统研究Tet2缺失对认知功能、神经炎症和神经元的影响。结果：研究发现，携带Tet2功能缺失突变的Aβ阳性个体认知功能下降加速。Tet2表达随年龄增长和AD进展而降低。Tet2突变小鼠出现认知障碍、神经炎症、突触可塑性下降及AD核心病理特征。机制上，Tet2缺失导致氧化应激增强、线粒体损伤及mtDNA泄漏至胞质，从而异常激活cGAS-STING通路，引发神经炎症。抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸（NAC）可缓解这些病理改变。结论：Tet2缺失通过氧化mtDNA驱动的cGAS-STING激活促进AD发病，揭示了一个新的表观遗传-免疫互作致病轴，并为AD治疗提供了潜在靶点。