Neuron：张志刚/蒋书恒团队揭示癌旁微环境驱动胰腺癌神经-肿瘤互作及癌痛机制

背景：胰腺导管腺癌具有广泛的神经支配和神经侵袭特征，神经与肿瘤之间的双向互作是导致复发、转移和癌痛的关键，但神经-肿瘤互作的起始过程及动态演变机制尚未明确。研究目的：本项工作旨在揭示癌旁微环境在胰腺癌神经-肿瘤互作中的起始驱动作用，并解析其分子机制。结论：通过对临床大样本病理的空间异质性分析，研究首次发现癌旁区域的神经支配和神经侵袭显著高于肿瘤核心区，并鉴定出癌旁腺泡细胞分泌的Reg蛋白家族是神经-肿瘤互作的关键始动信号。Reg蛋白一方面直接促进感觉神经和交感神经生长并增强疼痛敏感性，另一方面通过受体EXTL3激活肿瘤细胞内XIAP-Insig1-SCAP-SREBP-1信号级联，上调TGF-β表达，诱导上皮-间质转化，从而驱动癌细胞沿神经束侵袭。在多种动物模型中，靶向Reg-EXTL3信号轴可有效抑制神经侵袭、肿瘤进展和转移，并延长生存期。该研究揭示了胰腺癌神经-肿瘤互作的早期发生机制，并为靶向癌痛和肿瘤进展提供了潜在干预靶点。