北京大学雷晓光及合作者：破解“无药可治”的瘙痒，北大雷晓光团队合作开发出治疗胆汁淤积瘙痒“first-in-class”临床候选药物

慢性瘙痒是胆汁淤积患者的常见症状，严重影响生活质量，但长期缺乏有效治疗手段。北京大学雷晓光团队联合多家单位，基于前期发现3-OH硫酸化修饰的胆汁酸通过激活痒觉受体MRGPRX4诱发瘙痒的理论基础，致力于开发靶向新药。研究通过对10万多个小分子进行高通量筛选和构效关系优化，成功获得高效、高选择性的小分子反向激动剂HEP-50768。该化合物能显著抑制胆汁酸诱导的受体激活并降低MRGPRX4的基础活性。团队利用冷冻电镜解析了HEP-50768与MRGPRX4的复合物结构，首次从结构层面阐明抑制机制。临床前研究显示，HEP-50768在人源化大鼠模型中具有强效抗瘙痒作用，并在大鼠和恒河猴中表现出优良的药代动力学性质、安全性和低脱靶效应。目前，HEP-50768已进入I期人体临床试验，成为全球首个靶向该靶标的临床候选药物，为胆汁淤积瘙痒患者提供了新的治疗希望。