Cell Metab | GLP-1受体介导的司美格鲁肽护肝作用

背景：GLP-1受体激动剂司美格鲁肽在治疗2型糖尿病和减重的同时，对代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）显示出改善作用，但其肝保护机制尚不完全清楚，且部分作用被认为独立于减重。研究目的：该研究旨在揭示司美格鲁肽发挥肝脏保护作用的细胞和分子机制，特别是其是否及如何通过肝内特定细胞类型的GLP-1受体（GLP-1R）产生独立于体重下降的效应。结论：研究发现，司美格鲁肽的肝脏保护作用可部分独立于体重减轻而实现。其机制在于司美格鲁肽可直接作用于肝窦内皮细胞（LSECs）上的GLP-1R，尤其是位于肝小叶中央静脉区的Glp1r+亚群。通过激活该受体，司美格鲁肽能够逆转MASH状态下LSECs的重编程，抑制其“毛细血管化”及上皮间充质转化样改变，恢复其抗炎和代谢功能。此外，司美格鲁肽能重塑肝内细胞间信号网络，修复内皮-免疫-实质细胞间的通信，从而系统性改善肝脏的脂肪变性、纤维化和免疫异常。该研究明确肝窦内皮GLP-1R是司美格鲁肽护肝作用的关键枢纽，为MASH治疗提供了新的靶点依据。