Immunity丨张泽民团队在揭示 SPP1⁺ TAMs 导致ICB治疗抵抗新机制，并为 SPP1 靶向治疗提供新思路

背景：SPP1⁺肿瘤相关巨噬细胞（SPP1⁺ TAMs）在多种肿瘤中广泛存在，与免疫抑制和免疫治疗耐受密切相关，但针对SPP1的抗体中和疗法临床效果不佳。研究目的：探究SPP1在肿瘤免疫微环境中介导免疫治疗抵抗的具体机制，并开发新型靶向策略。结论：张泽民团队发现，SPP1⁺ TAMs通过胞内SPP1蛋白与E3泛素连接酶TRIM21结合，竞争性抑制SOCS1的泛素化，维持SOCS1对IFNγ-STAT1-ISG通路的负反馈抑制，从而限制巨噬细胞向抗肿瘤状态转变。由于SPP1在TAMs中表达量极高且抗体无法进入胞内，团队开发了LNP递送的化学修饰siRNA策略，成功沉默胞内SPP1，抑制肿瘤生长并增强抗PD-L1治疗的效果，为靶向SPP1开辟了新方向。