J Hepatol | 免疫“信使”之死！山东大学马春红/李春阳揭示脂肪肝微环境如何利用Tim-3“暗杀”树突状细胞，导致免疫治疗失效

本研究通过多重免疫荧光染色、高脂饮食诱导的MASLD-HCC小鼠模型、流式细胞术、转录组学和功能学实验，探讨了Tim-3在脂肪性肝炎相关肝细胞癌（HCC）中的作用机制。背景：代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是HCC的主要病因之一，且常导致免疫治疗耐药，但具体机制不清。研究目的：揭示富脂微环境如何影响树突状细胞（DC）功能及抗肿瘤免疫，并评估Tim-3阻断联合标准治疗的疗效。结论：研究发现，高脂饮食通过诱导DC耗竭和CD8+ T细胞功能障碍促进肝脏肿瘤进展。机制上，富脂微环境通过Tim-3依赖的脂质过氧化和铁死亡诱导DC耗竭。遗传或药理学抑制Tim-3可减轻脂质过氧化，恢复DC存活与CD8+ T细胞活化，抑制肿瘤生长。Tim-3阻断与抗PD-1或仑伐替尼联合均能有效协同，实现持续的肿瘤控制。本研究确立了Tim-3作为代谢性肝癌中DC铁死亡的关键调控因子，为恢复MASLD-HCC免疫监视提供了有前景的联合治疗策略。