Immunity | 厦门大学黄宏龄团队破译T细胞耗竭早期命运“开关”

背景：T细胞介导的免疫疗法面临的关键挑战在于如何调控功能性T细胞与耗竭性T细胞的命运。慢性感染中持续的抗原暴露会驱动T细胞耗竭，产生异质性亚群，如祖细胞耗竭和终末耗竭细胞，而CX3CR1+效应样耗竭细胞的调控机制尚不明确。研究目的：本研究旨在鉴定慢性感染早期调控T细胞耗竭程序的关键转录因子，并探索其在抗病毒免疫中的作用。结论：通过体内CRISPR筛选和转录因子基准测试，厦门大学黄宏龄团队发现Krüppel样因子2 (KLF2)是驱动CX3CR1+效应样耗竭细胞分化的核心调节因子。KLF2的过表达可将CX3CR1-细胞转化为效应样耗竭细胞，而缺失则增加抑制性受体表达并促进终末耗竭。在慢性感染早期，KLF2缺陷可增加CD8+ T细胞积累并改善病毒控制，但联合PD-1删除会导致严重免疫病理。该研究揭示了KLF2在平衡抗病毒免疫与免疫病理中的关键作用，为改进T细胞免疫疗法提供了新靶点。