Nat Commun丨李明课题组解析LYSET调控GNPT以及M6P途径的分子机制

背景：溶酶体是细胞的降解中心，其功能依赖于M6P途径精准运送水解酶。GNPT是生成M6P标记的核心酶，其功能异常会导致溶酶体贮积症。2022年研究发现LYSET是M6P途径的关键调控因子，但其分子机制不明。研究目的：解析LYSET调控GNPT以及M6P途径的具体分子机制。结论：LYSET是一个双跨膜蛋白，通过N端与GOLPH3相互作用锚定于高尔基体，并通过C端与Retromer复合体相互作用维持回收循环，从而稳定GNPT在高尔基体的定位。LYSET还调控S1P介导的GNPT切割成熟过程。LYSET缺失会导致GNPT定位、稳定性和加工受损，进而引起溶酶体酶分泌异常和功能紊乱，这为理解黏脂贮积症V型的病理机制提供了新见解。