ACS Cent. Sci. | 分子构建的配体通过增强膜受体在溶酶体中的积累来降解

背景：膜受体在多种疾病中起关键作用，传统抑制剂难以应对持续活化受体。靶向蛋白降解技术如LYTAC可降解膜蛋白，但依赖细胞表面溶酶体穿梭受体，存在细胞类型限制和副作用风险。研究目的：开发一种不依赖溶酶体穿梭受体的新型靶向降解策略，即分子构建配体溶酶体靶向嵌合体（MBL-LYTACs），通过将靶向配体与溶酶体定位分子偶联，增强受体在溶酶体中的积累和降解。结论：MBL-LYTACs能有效降解多种膜受体（如PD-L1、EGFR），机制涉及网格蛋白介导的内吞和溶酶体依赖途径，在动物模型中展示出显著抗肿瘤效果和良好安全性，具有广泛适用性和临床转化潜力。