JACS|BRD9 分子胶降解剂实现滑膜肉瘤精准治疗并规避心肌毒性

本研究背景聚焦于BRD9靶向治疗中传统PROTAC降解剂存在的心脏毒性问题。研究目的是通过化学中心策略开发具有组织选择性的BRD9分子胶降解剂，实现滑膜肉瘤精准治疗。研究团队从BRD7/9双抑制剂BI-7273出发，设计出共价弹头化合物ZZ7，该分子能特异性结合DCAF16的Cys178位点形成三元复合物。实验证实ZZ7在滑膜肉瘤细胞中高效降解BRD9（DC50≈30 nM），而因心肌细胞DCAF16低表达8-10倍，几乎不受影响。结论表明ZZ7既保持抗肿瘤活性，又规避了传统降解剂导致的心肌收缩功能异常和心律失常风险，为组织特异性靶向治疗提供了新范式。