Nat. Commun.| 基于正交反应性连接子筛选发现一种中枢神经系统活性GSK3降解剂

本研究针对神经退行性疾病关键靶点GSK3开发中枢神经系统活性降解剂。背景方面，传统GSK3抑制剂存在剂量限制性毒性，而PROTAC技术虽具潜力但缺乏CNS靶向设计体系。研究目的旨在通过创新正交反应性连接子筛选平台，同步变异E3配体、连接子和靶蛋白配体三组分，快速发现高质量降解剂。研究采用SN2烷基化与CuAAC正交反应构建化合物库，通过CRISPR/Cas9细胞模型筛选获得纳摩尔级活性化合物KH1/KH2。结论证实这些降解剂可通过CRBN依赖的泛素-蛋白酶体途径特异性降解GSK3，在动物实验中展现脑组织渗透性，单次给药即可降低大脑GSK3β水平，并揭示GSK3底物调控的动力学层次，为神经退行性疾病治疗提供新型化学探针。