【JOC】南京大学俞寿云团队：高效合成抗癌药物Xevinapant核心骨架1,5-二氮杂双环[6.3.0]十二烷酮的新策略

背景：细胞凋亡失调与癌症密切相关，凋亡抑制蛋白（IAPs）是癌细胞逃避凋亡的关键机制。SMAC蛋白通过AVPI四肽基序与IAPs结合，启发开发SMAC模拟物作为抗癌策略，其中Xevinapant等候选药物均含1,5-二氮杂双环[6.3.0]十二烷酮核心骨架，但现有合成路线存在步骤冗长、立体选择性差等问题。研究目的：南京大学俞寿云团队旨在开发高效、经济且可规模化的新合成路线，以解决核心骨架制备难题。结论：团队以商业可得焦谷氨酸衍生物为起始原料，经7步反应（总收率8.4%）成功构建目标骨架，关键还原胺化步骤非对映选择性达14:1，并通过DFT计算揭示了选择性机理。路线试剂经济、条件温和，具备绿色化学和工业化潜力，为相关药物开发提供了新策略。