Cell丨一次失败ALS试验的分子启示——药物分布广泛但疗效甚微

背景：肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种致命的神经退行性疾病，其中C9orf72基因突变是最常见的遗传形式，会产生毒性RNA和二肽重复蛋白（DPRs）。研究目的：本研究旨在探究反义寡核苷酸药物BIIB078在临床试验失败后的分子机制，评估其在中枢神经系统的分布、靶点抑制效果及未能产生临床效益的原因。结论：尽管BIIB078在中枢神经系统广泛分布，但未能有效减少毒性蛋白沉积和神经病理变化，反而引发持续炎症反应，并与RNase T2酶发生意外相互作用，表明当前治疗策略需进一步优化。