Neuron | 郭兴团队揭示渐冻症的致病枢纽：PGAM5驱动的线粒体逆行信号

背景：肌萎缩侧索硬化（ALS，渐冻症）是一种致死性神经退行性疾病，临床治疗手段匮乏，其高度异质性使得核心致病通路不明。研究目的：南京医科大学郭兴团队旨在阐明不同ALS亚型的共性致病机制，以开发普适性干预策略。结论：研究发现磷酸甘油酸变位酶5（PGAM5）驱动的线粒体整合应激反应（mtISR）是ALS的共性致病通路。ALS相关VCP突变导致PGAM5异常积累，进而激活OMA1-DELE1-HRI-eIF2α轴，驱动mtISR，引发神经肌肉接头破坏和运动功能障碍。靶向PGAM5的干预策略（阻断肽TAT-PO1和抑制剂替米沙坦）在多种模型中能有效抑制mtISR，改善病理表型，为跨亚型ALS治疗提供了新靶点和方案。