JACS|PRO-DUBTAC平台实现肿瘤抑制性E3泛素连接酶蛋白的稳定化

背景：靶向蛋白降解技术如PROTACs已广泛应用于降解致病蛋白，但对于因蛋白表达降低或功能缺失突变导致的疾病，蛋白稳定化成为治疗关键。VHL和KEAP1作为重要肿瘤抑制因子，在肾癌和肺癌中频繁失活，传统小分子难以恢复其功能。研究目的：开发PRO-DUBTAC化学生物学平台，通过将E3连接酶配体与去泛素化酶OTUB1配体偶联，实现肿瘤抑制性E3泛素连接酶蛋白的选择性稳定化。结论：该研究成功构建了VHL-DUBTAC和KEAP1-DUBTAC系列化合物，在细胞实验中证实能浓度和时间依赖性地稳定VHL和KEAP1蛋白，降低其底物水平，抑制肿瘤细胞增殖和克隆形成，为癌症治疗提供了全新策略。