JACS|通过位点特异性配体掺入诱导邻近（SLIP）技术识别可作用的靶向蛋白降解效应位点

背景：靶向蛋白降解（TPD）是药物研发热点，但已知600多种泛素连接酶中仅不到2%被用于TPD，主要受限于难以确定效应蛋白上可有效结合配体并驱动靶蛋白降解的位点。传统方法需添加大分子标签，可能干扰蛋白结构与功能。研究目的：开发SLIP（位点特异性配体掺入诱导邻近）化学生物学平台，通过遗传密码扩展在效应蛋白特定位点引入非天然氨基酸，再连接靶蛋白配体，系统识别效应蛋白的可PROTAC化位点。结论：SLIP成功验证了VHL、CRBN、SOCS2、RNF146等多种效应蛋白上的可作用位点，并能降解内源性靶蛋白，为拓展TPD应用范围提供了新工具，有望推动更多泛素连接酶的临床开发。