Nature Communications | 将靶向Trim21的分子胶开发为可降解蛋白质聚集体的TRIMTACs

本研究提出了一种表型筛选策略，通过药理学抑制泛素样修饰激活酶（UBA1/UAE），发现PRLX-93936和BMS-214662作为分子胶可直接靶向E3连接酶TRIM21，诱导核孔蛋白降解并抑制其核转运。研究证实这些药物的细胞毒性与TRIM21表达水平显著相关，提示需重新评估其在TRIM21高表达癌症患者中的应用价值。PRLX-93936及其类似物展现出独特结构系列和增强的药效，且无已知细胞脱靶效应。通过基因操作和蛋白质组学分析，研究确认TRIM21介导的核孔蛋白降解是细胞死亡的关键机制，其中NUP98起重要作用。