Nature丨染色体末端保护：RAP1介导的DNA-PK抑制机制

本文研究了哺乳动物细胞中端粒保护的新机制，揭示了shelterin复合体的TRF2和RAP1蛋白通过与DNA-PK形成抑制性复合物，直接阻断其招募连接酶LIG4的能力，从而在端粒处特异性抑制非同源末端连接（cNHEJ）。研究发现，RAP1通过其Myb结构域插入端粒DNA的大沟，与KU70的SAP结构域形成协同结合，同时其BRCT结构域精确占据了KU70/KU80表面的酸性区，从而产生“分子刹车”效应，抑制cNHEJ的完成。此外，研究还发现RAP1与Apollo核酸酶在抑制染色体末端cNHEJ方面具有功能冗余性，表明DNA-PK的抑制作用与悬垂依赖性机制并行不悖地防止端粒融合。