Angew. Chem. Int. Ed. | 膜结合的细胞内E3泛素连接酶靶向嵌合体（MembTACs）用于靶向膜蛋白降解

本文介绍了一种名为MembTACs（膜结合E3泛素连接酶靶向嵌合体）的新技术，用于靶向降解膜蛋白。传统的PROTAC技术在降解膜蛋白时面临合成复杂和细胞渗透性差等挑战，而LYTAC等方法则存在分子量大和脱靶效应等问题。MembTACs利用pH敏感的多肽（pHLIP）在酸性肿瘤微环境中插入细胞膜，招募细胞内E3泛素连接酶（如CRBN），从而泛素化并降解膜蛋白。实验结果表明，MembTACs在酸性条件下能有效降解膜蛋白，如EpCAM，降解效率可达65%。此外，研究还发现连接子长度和嵌合体浓度对降解效果有显著影响。尽管MembTACs在降解速率和E3泛素连接酶招募效率方面仍有优化空间，但其为膜蛋白降解提供了一个多功能平台，有望推动靶向蛋白降解技术和临床药物设计的发展。