​Sci Adv丨梁毅/刘聪合作揭示SOD1病理突变体H46R和G85R纤维激活细胞铁死亡并诱发家族遗传型ALS新机制

本文探讨了铜锌超氧化物歧化酶（SOD1）病理突变体H46R和G85R在肌萎缩侧索硬化症（ALS）中的作用机制。研究发现，这两种突变体通过形成异常的淀粉样纤维结构，显著激活神经细胞的铁死亡过程，从而诱发家族遗传型ALS。研究通过高分辨率冷冻电镜技术解析了这些突变体的纤维结构，揭示了其与野生型SOD1纤维的结构差异，并阐明了这些突变体如何通过破坏金属离子结合区域的关键相互作用，导致神经细胞的铁死亡。这一发现为开发针对SOD1突变体纤维的ALS治疗药物提供了新的理论基础。