Sci Immuno丨王迪/丁克峰/余伟伟团队揭示“赖氨酸-精氨酸”的代谢权衡促进免疫逃逸并鉴定一种新型蛋白修饰——戊烯二酰化

本研究聚焦于肿瘤微环境中肿瘤细胞与免疫细胞之间的代谢博弈，旨在揭示肿瘤如何通过动态调节赖氨酸和精氨酸的代谢偏好实现免疫逃逸。研究发现，肿瘤细胞通过上调对精氨酸亲和力更高的转运蛋白SLC7A1、下调偏好赖氨酸的SLC7A2，完成“此消彼长”的摄取偏好转换。这一策略带来三重获益：精氨酸驱动mTORC1促进肿瘤增殖；精氨酸匮乏削弱CD8+T细胞功能；同时抑制自身赖氨酸分解代谢，减少强效免疫激活物戊烯二酸（GC）的产生。进一步发现，GC通过一种新型翻译后修饰——戊烯二酰化，修饰PKM2蛋白的赖氨酸残基，破坏其四聚体稳定性，促进二聚体积累并进入细胞核与HIF-1α结合启动糖酵解，为CD8+T细胞提供能量以增强其抗肿瘤功能。结论表明，肿瘤在快速增殖与免疫逃逸间实现了“双重获益”，而补充GC或过表达其合成酶ACADM能显著抑制肿瘤生长，与抗PD-1抗体联用更增强免疫治疗效果。