Science：马坚/段治军等合作解析阿尔茨海默病三维基因组重塑——建立贯通基因组结构、基因调控和组织微环境的多尺度分析框架

阿尔茨海默病（AD）是全球最严峻的神经退行性疾病之一，其分子机制复杂，涉及多种细胞类型和基因调控层面的改变。本研究通过GAGE-seq等技术，在单个细胞中同时测量基因表达和三维基因组结构，结合染色质开放性和空间转录组数据，分析了AD患者前额叶皮层样本。研究发现，AD细胞中染色质互作发生系统性重排，表现为短程互作减少、长程互作增加及A/B区室混合增加，并与特定转录程序重塑相关。基于Transformer的深度学习模型Hicformer整合三维基因组特征，优于传统DNA序列模型，可预测基因表达。空间分析揭示AD相关的细胞邻域变化与深层皮层密切相关。结论：该研究建立了从三维基因组到基因调控、细胞状态及组织微环境的多尺度分析框架，为理解AD中细胞类型特异性调控失衡提供了新路径，并推动了从描述性图谱向可检验机制的转化。