Nature | 表位编辑破解造血干细胞移植预处理难题

背景：造血干细胞移植是治疗多种血液疾病的关键手段，但传统的化疗或放疗预处理具有显著的基因毒性，常导致严重并发症。KIT单克隆抗体虽有望替代传统预处理，却会同时清除供体细胞，限制了其应用。研究目的：开发一种非基因毒性预处理策略，通过表位编辑技术精准破坏供体HSPC上KIT的抗体结合表位，使其免受抗体清除，同时保留正常功能，并与BCL11A增强子编辑组合，实现治疗性细胞富集。结论：研究发现，利用碱基编辑或先导编辑在KIT基因中引入特定点突变（如H378R或D121L），能有效破坏抗体结合而不影响信号传导。将此表位编辑与BCL11A红系增强子编辑结合，并在KIT单抗处理后，可在体内高效富集双等位基因编辑的细胞，诱导胎儿血红蛋白表达，改善镰状细胞病相关表型。该策略实现了“宿主清除、供体保护与治疗性富集”三位一体，为无化疗、无放疗的下一代造血干细胞移植提供了新思路。