Adv Sci丨揭示肿瘤代谢应激适应与基因组稳态维持新机制

实体瘤微环境由于营养匮乏和氧化应激，迫使肿瘤细胞进行代谢重编程以获得生存优势。谷氨酰胺对维持氧化还原稳态和基因组稳定至关重要，但靶向其代谢的临床疗效有限，提示存在未阐明的适应机制。本研究以肝细胞癌为模型，系统揭示了谷氨酰胺缺乏如何触发肿瘤细胞的适应性存活通路。背景上，谷氨酰胺匮乏诱导氧化应激，进而激活c-Jun介导的TRIB3转录上调。研究目的旨在阐明TRIB3在维持DNA修复和基因组稳态中的新功能。结论发现，核内TRIB3与解旋酶DDX5形成复合体，结合并解旋G-四链体DNA结构，从而维持同源重组修复关键基因BRCA1和RAD51AP1的转录活性，保障DNA损伤及时修复。沉默TRIB3或DDX5导致G4-DNA异常积累和DNA损伤加重。体内实验显示，TRIB3沉默抑制肿瘤生长，且谷氨酰胺受限饮食进一步增强DNA损伤和细胞凋亡。临床数据表明TRIB3在肝细胞癌中高表达并预示不良预后。该研究提出了“TRIB3-DDX5-G4-DNA”调控轴，连接代谢适应与基因组稳定性，为相关癌症的治疗提供了新型靶点。