上海交通大学Science子刊：Cyclin K凝聚体桥接CDK12磷酸化YAP驱动肝癌致癌激活，揭示转录成瘾新机制

肝细胞癌（HCC）的发生发展与转录异常相关，YAP作为致癌转录辅因子因缺乏可靶向位点而“不可成药”。本研究揭示CDK12/Cyclin K复合物通过相分离和磷酸化双重机制激活YAP。Cyclin K通过PPxY基序结合YAP，将CDK12招募形成核内凝聚体，CDK12磷酸化YAP T398位点，阻碍LATS激酶的抑制性磷酸化，稳定YAP并促进其与TEAD4形成转录活性凝聚体，驱动致癌基因表达，形成正反馈环路。基于共表达水平的分层策略显示，高共表达者对Cyclin K分子胶降解剂SR-4835高度敏感，为HCC精准治疗提供了生物标志物。研究将Cyclin K重新定义为YAP致癌信号的桥接因子，为靶向转录成瘾的癌症治疗开辟新方向。