【ACS Catal.】江南大学周志/厦门大学王斌举：人工酶催化不对称曼尼希反应实现手性环状磺酰胺的酶法合成

磺酰胺基团是许多药物中的关键药效团，其中七元环状磺酰胺化合物因其独特的结构和生物学特性在药物化学中备受重视。本研究由江南大学周志教授与厦门大学王斌举教授团队合作，在ACS Catalysis上发表。研究背景：生物催化合成手性环状磺酰胺化合物的方法较为缺乏。研究目的：开发一种通过人工酶催化不对称曼尼希反应合成手性七元环状磺酰胺的高效方法。研究结论：团队成功构建了含非天然仲胺催化中心的人工酶，以LmrR蛋白为骨架，通过共价锚定策略引入催化中心，实现了环己酮与环状亚胺之间的不对称曼尼希反应。经过多轮定向进化，最优变体LmrR_89SA_5.0能以>99%产率、95.5:4.5 e.r.和>20:1 d.r.的高立体选择性和反应活性合成目标产物。底物谱考察显示该变体对多种取代芳基的环状亚胺底物具有良好耐受性。通过分子动力学（MD）模拟和量子力学/分子力学（QM/MM）计算，揭示了关键的活性位点相互作用和过渡态特征，解释了高立体选择性的来源。该工作建立了手性环状磺酰胺的生物催化制备新策略，突出了人工酶在实现非天然反应中的巨大潜力。