IF：81.2！四川大学华西医院，最新STTT！

阿片类药物是强效镇痛药，但存在成瘾、呼吸抑制和耐受性等严重副作用，且遗传变异导致疗效差异。为克服这些局限，四川大学华西医院等机构的研究人员系统阐明了阿片受体泛阳性变构调节剂BMS-986187的分子机制。研究目的旨在揭示该变构调节剂如何通过协同调控多种阿片受体亚型，实现镇痛增强和副作用减少。通过冷冻电镜技术，研究解析了多个阿片受体与BMS-986187结合的复合物结构，发现了一个新的保守变构口袋及其关键识别基序。功能实验表明，BMS-986187能同时增强μOR、κOR和δOR信号活性，在动物模型中通过“阿片节约”效应提升镇痛效果并减轻便秘、过度活动等副作用。此外，该分子还能恢复部分功能性缺失的μOR基因变体的信号能力。结论指出，这项研究为设计更安全、更有效的阿片类镇痛药物提供了全新的结构框架，标志着基于变构调节的下一代镇痛药研发迈出关键一步。