Sci Adv | 王琳团队揭示肝脏内皮细胞分区在脂肪肝起源中的作用

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是全球最常见的慢性肝病，但其发病机制尚不明确。既往研究多聚焦于肝细胞，而忽视了肝脏血管微环境的作用。本研究利用空间转录组学、单细胞测序及基因敲除小鼠模型，首次系统揭示了肝血窦内皮细胞（LSECs）的分区功能异质性在脂肪肝起始中的决定性作用。研究发现，在高脂饮食诱导的早期脂肪肝模型中，脂质蓄积最早发生于肝小叶中央静脉周围（PC区），而在此前，PC区LSECs已发生显著的转录组重塑与功能衰退。研究鉴定出c-Kit为PC区LSECs的特异性标志物，其缺失会导致小鼠自发出现肝脏脂肪变性，并加重高脂饮食诱导的表型。机制上，c-Kit信号通过调控转录因子维甲酸X受体γ（RXRG）的表达，进而促进FGF1的转录与分泌，形成“c-Kit-RXRG-FGF1”信号轴，抑制肝细胞脂质积累。外源性补充维甲酸（维生素A活性代谢物）可激活该通路并缓解肝脂肪变性，且人群数据提示膳食维生素A摄入与MASLD风险负相关。该研究颠覆了传统以肝细胞为中心的认知，揭示了LSECs在脂肪肝起始中的关键作用，为早期干预提供了新靶点。