NSMB | 不止作用于NMDAR:车涛等团队揭示氯胺酮激活阿片受体的结构药理机制

本文围绕氯胺酮（ketamine）的多靶点药理作用展开。背景方面，氯胺酮作为麻醉药和快速抗抑郁药，其疗效与副作用并存，传统认为其作用主要依赖NMDAR抑制，但难以解释全部临床效应。研究目的旨在明确氯胺酮是否直接结合并激活阿片受体，并揭示其分子机制。结论方面，研究团队通过结构生物学、药理学和分子动力学模拟等方法，首次在原子尺度上证实S-氯胺酮及其类似物苯环己哌啶（PCP）可直接结合并部分激动κ阿片受体（KOR）和μ阿片受体（MOR），其结合模式为非经典方式，依赖疏水相互作用，缺乏强盐桥和氢键网络。进一步构效关系分析显示，单一化学基团修饰（如3-OH-PCP）可显著改变配体亲和力与受体亚型依赖的激动效能。该研究为理解氯胺酮的镇痛、抗抑郁效应及滥用风险提供了阿片受体参与的新分子解释，并为设计低副作用的新型药物提供了结构基础。