J. Med. Chem. | 中科院上海有机所丁克团队：PROTAC赋能广谱激酶抑制剂变身高效选择

激酶药物研发面临两大挑战：传统小分子抑制剂因作用于保守ATP结合口袋而存在脱靶问题，且激酶具有非催化功能，单纯抑制酶活难以完全发挥疗效。本研究以广谱激酶抑制剂TP0903为弹头，结合CRBN E3泛素连接酶配体，设计并优化得到Aurora A PROTAC降解剂M9101。实验表明，M9101在三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞中对Aurora A的降解DC50低至2.3 nM，且对同源Aurora B无显著降解。蛋白质组学分析证实其选择性优异，仅特异性下调Aurora A。机制研究显示，M9101依赖CRBN和泛素-蛋白酶体通路降解Aurora A，缩短其半衰期并诱导G2/M周期阻滞。该分子对多种肿瘤细胞具有强效增殖抑制效果，在体内异种移植模型中有效降解肿瘤组织内Aurora A蛋白且安全性良好。本研究验证了PROTAC技术能将非选择性激酶配体改造为高特异性降解剂，为激酶类药物开发提供了新思路。