Nature Chemistry | 上海有机所实现拥挤三维环丁烷骨架构筑新突破

现代药物研发对大位阻、高刚性、富含sp³杂化且具有三维结构的分子骨架需求日益增长，环丁烷氨基腈（CBANs）作为关键骨架备受关注，但合成含相邻季碳中心的拥挤邻位四取代CBANs极具挑战。中国科学院上海有机化学研究所张禄敏课题组开发了一种模块化合成方法，利用廉价醛和酮，通过可见光下PyNTs为三重态氮烯前体、4CzIPN为光催化剂，实现亚烷基环丙烷的双自由基介导扩环反应，再结合钛催化氰化反应高效构建大位阻CBANs。该策略表现出超过20:1非对映选择性、高达96%分离产率及广泛官能团耐受性，成功实现了螺环CBANs的对映选择性合成（高达98% ee）、双环脯氨酸衍生物的非对映特异性转化、克级合成及在复杂多肽中的应用。本研究为解决三维拥挤环丁烷骨架的合成难题提供了高效模块化解决方案，有望扩展药物研发的化学空间。