Nature | α-酮戊二酸不只参与去甲基化！还能影响肉碱合成、DNA修复与肿瘤耐药

背景：化疗和放疗通过破坏肿瘤细胞DNA发挥作用，但部分肿瘤（如同源重组功能强大的肿瘤）能高效修复DNA损伤，导致治疗耐药。研究目的：探索肿瘤细胞DNA修复能力增强的代谢机制，寻找克服化疗耐药的新靶点。结论：该研究揭示了一条新的调控通路：肿瘤代谢产物α-酮戊二酸通过驱动肉碱合成酶TMLHE活性，促进肉碱从头合成；肉碱进入细胞核作为乙酰辅酶A的来源，进而增强组蛋白乙酰化修饰，开放染色质结构，提高BRCA1、RAD51等蛋白对DNA损伤的修复效率。临床数据显示，TMLHE高表达与组蛋白乙酰化水平正相关，且与接受铂类化疗患者的更短无进展生存期相关。该发现为通过靶向代谢诱导“合成致死”克服肿瘤耐药提供了新策略。