Nature｜新型瘤内抗CTLA4联合静脉抗PD1疗法显著提升黑色素瘤治疗安全性及疗效

本研究针对抗CTLA-4联合抗PD-1疗法在晚期黑色素瘤治疗中因静脉给药导致严重毒副作用的临床痛点，提出将抗CTLA-4药物伊匹木单抗改为低剂量瘤内注射的给药策略。通过随机多中心Ⅰb期NIVIPIT试验（NCT02857569），纳入61例初治转移性黑色素瘤患者，系统评估该方案的安全性、疗效和作用机制。研究主要终点为6个月治疗相关3-4级不良事件无事件生存率。结果：试验组6个月内3-4级不良事件发生率仅为22.6%，显著低于对照组的57.1%，且药物全身暴露量大幅减少。疗效方面，注射病灶最佳客观缓解率达65.7%，未注射远位病灶客观缓解率50%，中位总生存期50个月，长期生存获益与标准方案无显著差异。机制研究揭示，疗效取决于基线肿瘤免疫微环境，而非给药途径，并发现活化调节性T细胞和M2型巨噬细胞可作为疗效预测标志物。结论：瘤内注射低剂量抗CTLA-4联合静脉抗PD-1方案在显著降低毒性的同时保留了强效抗肿瘤活性，实现了疗效与安全性的最佳平衡，为晚期黑色素瘤提供了更安全的一线治疗新选择，并为实体瘤免疫治疗建立了新的精准给药范式。