Nat Chem Biol丨张瑾团队开发新型mTORC1抑制剂

背景：mTORC1是细胞内的核心营养感应器，经典模型认为其主要在溶酶体上激活，但越来越多的证据表明其在细胞核、线粒体等多个亚细胞位置均有活性。然而，不同位置的mTORC1功能长期未解，现有抑制手段无法区分不同亚细胞池的功能。研究目的：开发一种能够精准靶向特定亚细胞位置的mTORC1抑制剂，以解析不同亚细胞位置mTORC1的功能。结论：研究者开发了TerminaTOR，一种可基因编码、精准靶向的mTORC1抑制剂，其基于内源性抑制蛋白PRAS40设计，通过竞争性结合高效、特异抑制mTORC1，且不影响mTORC2及其他激酶通路。通过将TerminaTOR定位到溶酶体，证实了溶酶体mTORC1在抑制自噬中的关键作用；通过核定位的TerminaTOR，发现核mTORC1通过磷酸化p300调控含CCAAT基序的基因转录，揭示了“生长因子→mTORC1→p300→CCAAT基因”新信号轴。此外，核mTORC1在口腔鳞癌细胞中促进增殖和集落形成，提示其可能成为癌症治疗新靶点。该工具为mTORC1空间生物学研究提供了强大手段。