Nat Neuro | 莫玮/杨章华团队联合韩家淮团队揭示tau聚集体通过Z-RNA-ZBP1轴诱导神经元死亡和丢失

阿尔茨海默病等tau蛋白病的核心病理特征之一为神经元的进行性丢失，但其分子机制长期不明。背景方面，既往研究多关注细胞凋亡，但对tau病理中神经元死亡的具体途径认知有限。研究目的旨在阐明tau聚集体导致神经元死亡的分子机制，并探索潜在治疗靶点。结论方面，本研究首次揭示tau聚集体通过“劫持”异染色质关键表观修饰H3K9me3，破坏异染色质凝聚，导致基因组内源转座子异常再激活并产生大量Z-RNA。这些Z-RNA被天然免疫受体ZBP1识别，在神经元中触发坏死性凋亡通路，最终驱动神经退行性病变。遗传阻断坏死性凋亡通路或敲降ZBP1可显著改善小鼠认知功能、抑制神经元丢失并延长生存期。该研究确立了Z-RNA-ZBP1轴在tau介导神经元死亡中的核心作用，为靶向ZBP1治疗tau蛋白病提供了理论依据。