Adv Sci | 福建医科大学附属第一医院王丽虹、姜伟，浙江中医药大学丁志山：三叶青多糖抗三阴性乳腺癌恶性进展的机制研究

本文研究了三叶青多糖(THP)抗三阴性乳腺癌(TNBC)恶性进展的机制。背景方面，TNBC是乳腺癌中侵袭性最强、预后最差的亚型，缺乏有效靶向治疗；肿瘤细胞依赖慢性内质网应激适应维持恶性表型，而PDIA4作为关键分子伴侣在肿瘤中高表达，但其转录调控机制及作为治疗靶点的潜力尚不明确。研究目的为探究THP是否通过调控内质网应激适应机制抑制TNBC转移及其具体分子机制。结论发现THP通过激活Hippo激酶级联，促使YAP磷酸化并降解，下调TEAD4蛋白表达，从而阻断YAP/TEAD4复合物对PDIA4启动子的转录激活。PDIA4下调导致内质网蛋白稳态崩溃，诱导致死性内质网应激，并干扰钙信号与代谢重编程。动物模型、患者来源类器官及斑马鱼异种移植模型均验证THP能安全有效抑制TNBC肺转移。该研究确立了Hippo-YAP/TEAD4-PDIA4轴作为TNBC的可干预靶点，并将THP定义为靶向该轴的首类天然多糖候选药物。