PNAS | 中科院汪胜组和丛尧组合作开发孤儿受体结构解析新策略

背景：G蛋白偶联受体（GPCR）是重要的药物靶点，其中超过140种“孤儿受体”因缺乏已知内源性配体，其结构和功能长期难以解析。研究目的：本研究旨在开发一种不依赖配体和纯化蛋白的新策略，以解析孤儿受体GPR151的高分辨率结构。结论：研究团队提出了NELiS策略，利用纳米抗体Nb6构建分子支架，并通过热稳定性突变筛选，成功解析了GPR151的非激活态冷冻电镜结构。结构显示GPR151具有“反常规”分子特征，如激活开关异常构象、亲水化关键基序及N端“内置闸门”物理阻断配体进入，提示其可能依赖全新的调控机制。该研究为孤儿受体的系统性结构解析和功能研究提供了新范式，并有望加速相关药物开发。